Interesele sale majore au fost matematica si navigatia, pe care le-a studiat la Universitatea din Louvain. Navigatia, evident, necesita cunoasterea matematicii, a trigonometriei, geomtriei , astronomiei si Dee sustinea cand a plecat de la Cambridge pentru a studia la Louvain el deja facuse mii de observatii ale influentelor ceresti si felul in care actioneaza ele in aceasta parte elementara a lumii. Dar la Louvain reputatia lui a fost de... maestru al logicii si in scurt timp, lumea venea la Louvain ca sa-i asculte discursurile. Revenind in Anglia - unde a predat ani buni, se spune ca salile colegiului erau arhipline - el a acceptat o pensie de o suta de coroane pe an, de la Edward al VI-lea cu ajutorul Ducesei de Northumberland, al carei sot era cancelar de la Universitatea Cambridge si care il luase sub aripa sa protectoare. In saloanele ducei avea sa afle, in 1550, cum se face o analiza astrologica si a primit un almanah astrologic pe care, se pare a inceput sa-l studieze si, mai apoi, sa aplice ce invatase in medicina.
Punctul de vedere a lui Dee despre astrologie a fost foarte apropiat de Kepler; o considera o arta matematica, care demonstra rezonabil influxurile si efectele fantelor naturale de lumina, precum si influentele stelelor si planetelor, in fiecare element si corp elementar, in orice moment si la orice orizont s-ar afla. Interesul foarte mare pentru astrologie l-a facut sa neglijeze studiul istoriei ca un savant, asa cum a facut cu alchimia si ocultismul, in general. Ceea ce avea sa ii aduca probleme considerabile la inceputul carierei sale. Dupa moartea fratelui sau, Eduard al VI-lea, Maria Tudor i-a aratat un oarecare interes si simpatie lui Dee si a anuntat ca va fi protectoarea lui sau, dupa care l-a invitat sa elaboreze horoscopul ei si al viitorului sot, Filip al Spaniei, si sa compare cele doua teme, adica i-a comandat un studiu de...compatibilitate, cum numim noi astazi.
Cu toate acestea, Dee nu a fost atras de Maria, ci de sora ei, Elisabeta, aflata in domiciliu fortat oarecum, la Woodstock. Dee era var primar cu Blanch Parry, slujitoarea preferata a Elisabetei, prin care a trimis si a primit mesaje de la Woodstock.
Pericolele erau inerente in situatii de acest fel, iar Dee a mers si mai departe, i-a trimis Elisabetei horoscopul reginei, subliniind elemente contrastante in cele doua harti. Astrologii romani au fost executati pentru mai putin, si atunci cand zvonuri despre impolitetea lui Dee au iesit la iveala, nu este de mirare ca informatorii l-au acuzat de implicare intr-un complot care viza uciderea Reginei Maria.
Dee insa a continuat sa tina legatura cu Elizabeta si se pare ca ar fi incurajat-o, in timpul ultimelor zile ale Mariei sa se astepte sa ii succeada. Cand Maria a murit in 1558 si Elisabeta a devenit Regina, una dintre primele sale decizii a fost sa-l trimita pe Robert Dudley, devenit mai tarziu Earl of Leicester, la Dee si sa-i ceara sa gaseasca o data de bun augur pentru incoronarea ei (iata ca avem si primele elemente de astrologie electiva). Ea a fost de acord cu propunerea lui: ziua de duminica, 15 ianuarie, deoarece harta zilei respective promitea o domnie indelungata, ceea ce s-a si intamplat.