Deloc deranjat de varsta lui, Ford a convins scenaristul sa introduca in film mai multe glume referitoare la varsta lui Indy, fiind de parere ca acest lucru va mai diminua din „obsesia americana referitoare la imbatranire”.
Shia LaBoeuf a fost atat de entuziasmat sa faca parte din distributia unui film cu Indiana Jones, incat nici macar n-a citit scenariul, fiind de acord sa joace in Indiana Jones si Regatul craniului de cristal in aprilie 2007. Si tocmai pentru ca a vrut sa se ridice la inaltimea acestei productii, Shia a tot revazut celelalte trei filme ale seriei si a pus pe el aproape sapte kilograme de masa musculara. In timp ce Shia LaBeouf a semnat cu ochii inchisi, cum s-ar zice, John Hurt a vrut sa citeasca scenariul inainte de a accepta sa joace in film, chiar daca auzise de multi actori care acceptau instant sa joace in filmele lui Spielberg doar pentru ca el era cel care le regiza. Producatorii i-au respectat dorinta si i-au trimis scenariul la Londra, printr-un curier. Hurt a avut la dispozitie doar cinci ore sa decida daca se alatura distributiei filmului difuzat si de Pro Tv.
Cate Blanchett, cea care interpreteaza rolul agentului sovietic Irina Spalko, a marturisit ca isi dorea de cativa ani buni sa joace un rol negativ si a fost foarte incantata sa faca parte din echipa, mai ales pentru ca filmele anterioare ale seriei ii placusera foarte mult. Prestatia ei nu a trecut neobservata de Spielberg, care a numit-o o „maestra a deghizarilor” si a recunoscut ca este personajul sau negativ preferat din seria Indiana Jones.